Системные ретиноиды (изотретиноин) и печень
«А не опасно пить изотретиноин? Он же влияет на печень…» — этот вопрос можно услышать практически от каждого пациента, кому ты планируешь назначить системные ретиноиды (изотретиноин).
А тем временем клинически явный лекарственный гепатит с желтухой на фоне изотретиноина — крайне редкая история: изотретиноин не был убедительно связан с клинически выраженным острым поражением печени с желтухой; большинство описаний печёночных реакций (если они возникают) протекают без желтухи и чаще ограничиваются лабораторными изменениями.
Как так? А как же повышение АЛТ/АСТ в анализах? А разве не надо пить потом «гепатопротекторы»?
Давайте разбираться, откуда пошли эти страхи/мифы по поводу токсического действия изотретиноина на печень.
Напомню, что изотретиноин на российском рынке представлен в препаратах: Акнекутан, Верокутан (российский препарат), Роаккутан, Сотрет.
А тем временем клинически явный лекарственный гепатит с желтухой на фоне изотретиноина — крайне редкая история: изотретиноин не был убедительно связан с клинически выраженным острым поражением печени с желтухой; большинство описаний печёночных реакций (если они возникают) протекают без желтухи и чаще ограничиваются лабораторными изменениями.
Как так? А как же повышение АЛТ/АСТ в анализах? А разве не надо пить потом «гепатопротекторы»?
Давайте разбираться, откуда пошли эти страхи/мифы по поводу токсического действия изотретиноина на печень.
Напомню, что изотретиноин на российском рынке представлен в препаратах: Акнекутан, Верокутан (российский препарат), Роаккутан, Сотрет.
Откуда вырос миф о «крайне токсическом эффекте»?
Итак, миф о крайне токсическом эффекте системных ретиноидов на печень вырос из трёх основных фактов.
Историческая ассоциация с гипервитаминозом A. Системные ретиноиды — это производные витамина A, но именно хроническая интоксикация витамином A может приводить к токсическому эффекту на печень. У многих пациентов нет разделения между витамином A и изотретиноином, но это принципиально разные вещества с разным эффектом. Плюс у нас в сознании обычно лекарство — это что-то «плохое», с кучей побочных эффектов, а витамины — это безопасно.
Вот вам несколько фактов по поводу витамина A. Если мы возьмём в целом препараты/добавки витамина A (ретинола пальмитат/ретинола ацетат, популярные добавки витамина A), то увидим, что описана крупная клиническая серия: 41 клинический случай поражения печени при терапевтическом/хроническом избытке витамина A (цирроз, хронический гепатит, нецирротическая портальная гипертензия) и 18 публикаций о гепатотоксичности витамина А в целом (не лекарственных препаратов). Так ли безопасно?
А вот ещё смотрите. Согласно данным UNOS (United Network for Organ Sharing — Объединённая сеть распределения органов) за 1995–2020 гг отмечен восьмикратный рост тяжёлых поражений печени, связанных с БАДами и растительными добавками, которые приводили к постановке в лист ожидания на трансплантацию печени. Согласитесь, перспектива так себе…
Итак, миф о крайне токсическом эффекте системных ретиноидов на печень вырос из трёх основных фактов.
Историческая ассоциация с гипервитаминозом A. Системные ретиноиды — это производные витамина A, но именно хроническая интоксикация витамином A может приводить к токсическому эффекту на печень. У многих пациентов нет разделения между витамином A и изотретиноином, но это принципиально разные вещества с разным эффектом. Плюс у нас в сознании обычно лекарство — это что-то «плохое», с кучей побочных эффектов, а витамины — это безопасно.
Вот вам несколько фактов по поводу витамина A. Если мы возьмём в целом препараты/добавки витамина A (ретинола пальмитат/ретинола ацетат, популярные добавки витамина A), то увидим, что описана крупная клиническая серия: 41 клинический случай поражения печени при терапевтическом/хроническом избытке витамина A (цирроз, хронический гепатит, нецирротическая портальная гипертензия) и 18 публикаций о гепатотоксичности витамина А в целом (не лекарственных препаратов). Так ли безопасно?
А вот ещё смотрите. Согласно данным UNOS (United Network for Organ Sharing — Объединённая сеть распределения органов) за 1995–2020 гг отмечен восьмикратный рост тяжёлых поражений печени, связанных с БАДами и растительными добавками, которые приводили к постановке в лист ожидания на трансплантацию печени. Согласитесь, перспектива так себе…
Далее. Следующий миф.
Перенос «славы» других ретиноидов (например, ацитретина) на изотретиноин. Ранее для лечения псориаза в дерматологии использовали такой ретиноид как ацитретин, который действительно связан с клинически значимым поражением печени в отличие от изотретиноина.
Здесь важный момент: Chalasani N. и соавт. (2015) в статье Features and outcomes of 899 patients with drug-induced liver injury: The DILIN prospective study опубликовали данные про 899 подтверждённых случаев лекарственно-индуцированного поражения печени (DILI) в целом на разные лекарственные средства, и ацитретин был одним из таких препаратов.
Но в массовом восприятии «ретиноиды = печень страдает», и часть этой репутации по инерции переносится на изотретиноин.
Отсюда же исторически тянется и миф о «запрете беременности на 2–3 года после окончания ретиноида». Это относится к ацитретину, а вот изотретиноин выводится значительно быстрее (полный период выведения - около месяца), и в клинических регламентах обычно ориентируются на 1 месяц после окончания (условно — цикл, затем планирование).
Перенос «славы» других ретиноидов (например, ацитретина) на изотретиноин. Ранее для лечения псориаза в дерматологии использовали такой ретиноид как ацитретин, который действительно связан с клинически значимым поражением печени в отличие от изотретиноина.
Здесь важный момент: Chalasani N. и соавт. (2015) в статье Features and outcomes of 899 patients with drug-induced liver injury: The DILIN prospective study опубликовали данные про 899 подтверждённых случаев лекарственно-индуцированного поражения печени (DILI) в целом на разные лекарственные средства, и ацитретин был одним из таких препаратов.
Но в массовом восприятии «ретиноиды = печень страдает», и часть этой репутации по инерции переносится на изотретиноин.
Отсюда же исторически тянется и миф о «запрете беременности на 2–3 года после окончания ретиноида». Это относится к ацитретину, а вот изотретиноин выводится значительно быстрее (полный период выведения - около месяца), и в клинических регламентах обычно ориентируются на 1 месяц после окончания (условно — цикл, затем планирование).
Ну и наконец третий факт, который ввергает пациентов в дикий страх - это повышение ферментов печени АЛТ и АСТ.
Тут идет четкая взаимосвязь, есть повышение ферментов, значит препарат "токсичный". Вот только умеренное повышение печеночных трансаминаз на фоне приема ретиноидов наблюдается примерно у 15% без развития поражение печени. Т.е. это изолированное повышение ферментов. Печень "не отваливается". Тяжелые повышения ферментов, когда > 3-х норм наблюдаются в 0,2 - 0,5% случаев. И опять же, тут не идет речи о развитии лекарственного гепатита.
Согласно относительно новому Delphi-консенсусу (JAMA Dermatology, 2022) у здоровых мы вообще смотрим только АЛТ, но внимание уделяем липидограмме. Точнее так, у здоровых пациентов мы можем запросить только АЛТ и триглицериды. При подозрении на нарушение липидного спектра - уже липидограмма. Об этом расскажу в следующей статье.
Тут идет четкая взаимосвязь, есть повышение ферментов, значит препарат "токсичный". Вот только умеренное повышение печеночных трансаминаз на фоне приема ретиноидов наблюдается примерно у 15% без развития поражение печени. Т.е. это изолированное повышение ферментов. Печень "не отваливается". Тяжелые повышения ферментов, когда > 3-х норм наблюдаются в 0,2 - 0,5% случаев. И опять же, тут не идет речи о развитии лекарственного гепатита.
Согласно относительно новому Delphi-консенсусу (JAMA Dermatology, 2022) у здоровых мы вообще смотрим только АЛТ, но внимание уделяем липидограмме. Точнее так, у здоровых пациентов мы можем запросить только АЛТ и триглицериды. При подозрении на нарушение липидного спектра - уже липидограмма. Об этом расскажу в следующей статье.
Итак, надеюсь, прочитав эти три факта, вы уже не будете так бояться системного изотретиноина. И будете знать, что повышение ферментов печени не равняется развитию лекарственного гепатита.
А нужны ли гепатопротекторы?
Далее мне хотелось бы разобрать такой вопрос: а нужны ли гепатопротекторы?
Во-первых, что называют «гепатопротекторами» у нас? Эссенциальные фосфолипиды, адеметионин, силимарин (и другие растительные вещества), желчегонные сборы, детокс-капельницы и т.п., которые не имеют убедительной доказательной базы.
Логика такая:
Во-первых, изменения ферментов печени — чаще всего временное явление, которое корректируется тактикой ведения (наблюдение/коррекция дозы/пауза/оценка сопутствующих факторов).
Во-вторых, мы должны мониторить показатели, а не «маскировать» их «гепатопротекторами». Ни международные руководства, ни российские клинические рекомендации по лечению акне не подразумевают рутинное назначение подобных препаратов «на всякий случай».
А как же урсодезоксихолевая кислота (УДХК)? Её нередко можно встретить в назначениях для «прикрытия» печени. Да, доказательная база у неё есть. Согласна, вот только её точка приложения — это холестаз/холангиопатии (желчные пути). А типичная ситуация на изотретиноине — это не холестаз, поэтому «прикрывать» УДХК обычно просто нечего.
Далее мне хотелось бы разобрать такой вопрос: а нужны ли гепатопротекторы?
Во-первых, что называют «гепатопротекторами» у нас? Эссенциальные фосфолипиды, адеметионин, силимарин (и другие растительные вещества), желчегонные сборы, детокс-капельницы и т.п., которые не имеют убедительной доказательной базы.
Логика такая:
Во-первых, изменения ферментов печени — чаще всего временное явление, которое корректируется тактикой ведения (наблюдение/коррекция дозы/пауза/оценка сопутствующих факторов).
Во-вторых, мы должны мониторить показатели, а не «маскировать» их «гепатопротекторами». Ни международные руководства, ни российские клинические рекомендации по лечению акне не подразумевают рутинное назначение подобных препаратов «на всякий случай».
А как же урсодезоксихолевая кислота (УДХК)? Её нередко можно встретить в назначениях для «прикрытия» печени. Да, доказательная база у неё есть. Согласна, вот только её точка приложения — это холестаз/холангиопатии (желчные пути). А типичная ситуация на изотретиноине — это не холестаз, поэтому «прикрывать» УДХК обычно просто нечего.
Вывод
Изотретиноин — это не убийца печени.
Клинический лекарственный гепатит с желтухой на нём — надо сильно постараться так сделать.
Временное повышение ферментов — это временное повышение ферментов, а не “гепатит”.
Гепатопротекторы рутинно не нужны.
Клинический лекарственный гепатит с желтухой на нём — надо сильно постараться так сделать.
Временное повышение ферментов — это временное повышение ферментов, а не “гепатит”.
Гепатопротекторы рутинно не нужны.